Gusanos, peces,salamandras y la promesa de regeneración

Andrés Romero-Carvajal

Este artículo fue originalmente publicado en la revista Nuestra Ciencia No. 18 (Mayo, 2016). Acceda al original en https://issuu.com/hojas/docs/revista_nuestra_ciencia_no18

Recuerde uno de los arbustos de su jardín. Recuerde cuánto luchó para que crezca y tome la forma apacible que tiene ahora. ¿Cuántas veces lo podó para domar su incesable crecimiento? Por supuesto, no pensó en el daño que le infligía, sino en la vida que nunca se detiene en sus ramas, hojas y flores. Ahora mire su cuerpo y sus cicatrices. Olvídese del dolor o el origen y pregúntese por qué esa cicatriz sigue ahí. Rememore su cirugía más reciente, el dedo que perdió, su cabello que ya no crece como antes o su capacidad auditiva que ya no es la misma. Parece que la vida nos ha podado lo suficiente, pero nosotros, en vez de ramificarnos y seguir creciendo, sólo acumulamos cicatrices. Para algunas personas, esas cicatrices les impiden ver, oír, o volver caminar. Al ver al arbusto y a nuestro cuerpo descubrimos la ligera desventaja que tenemos los humanos de no poder curar completamente ciertas heridas o regenerar partes del cuerpo. Sin embargo, en un acto de compasión, el imaginario humano logró que olvidásemos esta idea y por milenios nos propuso la regeneración como una característica casi monstruosa. Para que la Hidra no regenere sus cabezas, Hércules tuvo que calcinar las heridas luego de degollarlas. La regeneración también fue el castigo eterno de Prometeo, atado a una piedra con sus entrañas expuestas, quien lograba regenerar su hígado sólo para que un águila volviese a engullirlo todas las noches. La vida eterna y la sanación vendrían después de la muerte. Esta visión se volvió obsoleta solo durante el último siglo, al re-descubrir a la regeneración, ya no como un castigo esotérico, sino como una característica primordial de gran parte de la vida en la tierra.

Homeostasis de tejidos, regeneración y células troncales.

Al hablar de regeneración se pueden distinguir dos procesos muy importantes e interrelacionados: la homeostasis de tejidos y la regeneración de órganos. La homeostasis de un tejido es la renovación constante de las células que lo conforman para mantener su forma y función. Su piel y los folículos de su cabello están constantemente generando células en respuesta al cabello perdido y la descamación de la piel. Su estómago e intestino renuevan sin cesar las células que los recubren y están en contacto con los alimentos, nutrientes y desechos. Las células de su sangre se renuevan cada día para tener un apropiado transporte de oxígeno y restaurar los glóbulos blancos perdidos en batalla contra las infecciones. El segundo proceso está relacionado a la capacidad de un organismo para restaurar partes completas del cuerpo, órganos y los diferentes tipos de tejidos que los conforman. Después de una lesión profunda, ésta se cierra y del tejido restante se formarán nuevos tejidos, un nuevo brazo, una nueva cabeza, una nueva cola. Ambos procesos dependen de células conocidas como células troncales adultas, comúnmente llamadas células madre. La traducción apropiada del término acuñado en el inglés stem cell es célula troncal (stem. s. tronco o rama principal). Así, aunque todas las células que se dividen tienen una célula madre, no todas las células que se dividen son capaces de diferenciarse en varios tipos celulares (o ramificarse), como sí lo hacen las células troncales. Las células troncales adultas son células poco diferenciadas que pueden proliferar, formar más células troncales y diferenciarse en distintos tipos de células para restaurar tejidos. Esta cualidad se denomina multipotencia y es muy distinta a la cualidad que tienen las primeras células de un embrión o células troncales embrionarias. Las células madre embrionarias pueden producir todos los tejidos de un ser vivo; por lo tanto son pluripotentes.

Regeneración en gusanos y en humanos.

La homeostasis de tejidos y la regeneración de órganos están presentes en todos los animales en mayor o menor grado. Sin embargo, la regeneración de órganos es un reto particular que sólo unas pocas especies dominan. Algunas especies de planarias de agua dulce son capaces de regenerar partes completas de su cuerpo y pueden ser consideradas como inmortales. Cuando una planaria decide reproducirse, se fija a una piedra y se estira hasta partirse en dos. Los pedazos resultantes regenerarán la cabeza o la cola, respectivamente, creando dos clones genéticamente equivalentes y perpetuando su existencia. Lo mismo ocurre si la hábil cuchilla de un biólogo la secciona en múltiples pedazos. Esta impresionante capacidad de regeneración se debe a que los cuerpos de las planarias adultas están repletos de células conocidas como neoblastos. Los neoblastos son las células troncales adultas de las planarias.

Aunque el pedazo de piel que usted perdió en aquel desafortunado incidente no se transformará en una copia idéntica suya, su piel hizo un muy buen trabajo cerrando la herida. Además, los humanos somos capaces de recuperarnos de cirugías invasivas, roturas musculares, pérdidas de sangre o la gastritis producto del final del semestre. Esto se explica porque en la capa más profunda de nuestra piel, médula ósea, músculo, estómago e intestinos existen células troncales capaces de responder en mayor o menor grado a lesiones. De todas formas, nuestras células troncales solo pueden regenerar un tejido específico. En comparación, los neoblastos de las planarias pueden restaurar todos sus tejidos. Así, la piel, sistema digestivo, reproductivo, nervioso y excretor pueden ser restaurados por un solo neoblasto. Curiosamente, un neoblasto por sí solo no puede formar una nueva planaria. Las células troncales adultas dependen de los tejidos que las rodean para mantenerse indiferenciadas y para diferenciarse. Al parecer, una adaptación evolutiva de las especies que pueden regenerar, es mantener células troncales con una amplia capacidad de diferenciación. Si observamos a todas las especies de animales existentes, esta característica se ha mantenido en algunas ramas del árbol de la vida y se ha perdido en otras.

Figura 1. A. La planaria Schmidtea mediterranea alimentándose mediante su faringe protráctil (escala vertical = 500 mm). B. El esquema muestra los sitios de corte en una planaria adulta y las fotografías muestran la regeneración a partir de cada fragmento (escala vertical = 250 mm). Experimento e imágenes producidas por Sarah Elliott y Alejandro Sánchez-Alvarado en el Instituto Stowers de Investigación (Kansas City, EUA).

Lo que podemos aprender de otros vertebrados.

En este punto, espero haber tocado alguna fibra de su imaginación y también de su incredulidad. Como se habrá dado cuenta, las planarias no se parecen mucho a un humano y, a pesar de que podemos aprender mucho sobre biología de las células troncales estudiando una planaria, por ahora tal vez no sean muy útiles para entender como regenerar una región del cerebro perdida a causa de un accidente, una lesión de la médula espinal, o la pérdida de una extremidad. Por suerte para los humanos, aún hay mucho por aprender. Tome como ejemplo su capacidad auditiva y recuerde su último concierto de rock, el pitazo de un conductor impaciente o la sobredosis de antibióticos que se tomó por equivocación. Las células del oído interno, que transforman la energía mecánica del sonido en impulsos nerviosos, son extremadamente sensibles al ruido intenso, a varios tipos de antibióticos y algunas drogas de quimioterapia. Durante nuestra vida, cada uno de estos agentes externos provocará la pérdida de células sensoriales junto con la capacidad auditiva, las cuales nunca podrán ser restauradas. Por el contrario, todas las especies de peces, aves y reptiles estudiadas hasta el momento logran fácilmente regenerar estas células y restituir la sensación auditiva a partir de células que se dividen y se diferencian, muy parecidas a células troncales. En los humanos, varios tejidos humanos como el cerebro y la médula espinal carecen de células troncales propias encargadas de su regeneración. Otros tejidos como la retina o el lente del ojo, a pesar de tener células con potencial para su renovación, en la mayoría de lesiones estas no actúan como células troncales. Por si no fuese suficiente, el músculo cardíaco, los riñones, el páncreas y los folículos de cabello pierden su capacidad regenerativa debido a enfermedades y el envejecimiento. Por el contrario, la regeneración de tejido cerebral, médula espinal, el corazón o las extremidades no son algo extraño en los vertebrados. Piense en los ajolotes mexicanos que, como en el cuento de Cortazar, lo observan tras el cristal de la tienda de mascotas. Mire en la pecera de a lado y encontrará peces cebra, con bandas oscuras y claras al estilo prisionero. Estas dos especies, gracias a la facilidad de mantenimiento y experimentación, han sido usadas durante el último siglo para entender los mecanismos celulares y moleculares de regeneración en vertebrados. Varias especies de salamandras, incluyendo los ajolotes, pueden regenerar completamente cualquiera de sus extremidades: una nueva pata funcional e igual a la que perdió, con todos sus dedos, huesos, músculos y terminales nerviosas. Los peces cebra, a pesar de no tener patas, pueden regenerar muy bien sus aletas. Tanto peces como salamandras, pueden recuperarse fácilmente después de fracturas en su columna vertebral y son capaces de regenerar partes de su cerebro, corazón, el cristalino y la córnea de sus ojos. Precisamente los tejidos que nosotros humanos desearíamos poder recuperar. Aunque todos estos organismos, órganos y partes del cuerpo son muy diversos, el proceso regenerativo en planarias, peces y salamandras sigue unos cuantos pasos comunes. El primero es el cierre de la herida. El segundo es el reclutamiento de varias células cercanas a la zona de la herida que forman una estructura llamada blastema. Algunas células acumuladas en el blastema son células troncales existentes, capaces de regenerar algunos tejidos, como la piel y el músculo. Otras células del blastema, que ya no podían dividirse, se transforman en células troncales a través de un proceso conocido como de-diferenciación. Estas células pluripotentes acumuladas en el blastema permiten que el órgano se regenere siguiendo las reglas generales del desarrollo embrionario. Ahora, gracias a técnicas moleculares como la transgénesis, es posible marcar las células encargadas del proceso regenerativo en un pez cebra y seguirlas en vivo. De la misma forma, y gracias al conocimiento del genoma completo de planarias, ajolotes o el pez cebra, también podemos investigar la forma en la que sus genes se activan en respuesta a una lesión y qué genes son importantes para la activación o inducción de células troncales en el proceso de regeneración. Si comparamos las respuestas que tiene una salamandra y un mamífero a una lesión, también podemos entender nuestras limitadas capacidades regenerativas. Además de nuestra limitada disponibilidad de células troncales en algunos tejidos, nuestro sistema inmune mamífero trabaja de un modo distinto en respuesta a una lesión.

Figura 2. Regeneración de la extremidad anterior en la salamandra moteada Notophthalmus viridescens. Se indica el tiempo transcurrido desde la amputación. Experimento e imágenes producidas por Shannon Odelberg en la Universidad de Utah (EUA). Imagen parcialmente modificada de Odelberg (2005) y Pearson (2001) con el permiso de Nature Publishing Group y John Wiley and Sons.

Al presentir una herida, inflamación o un agente infeccioso, nuestras células responden generando una gran cantidad de fibras de colágeno y tejido conectivo (fibrosis) que intentan sellar lesiones y evitar la pérdida de sangre e infecciones. Esta medida, desesperada e inmediata, produce más inflamación y la formación de un nuevo tejido de cicatrización que es muy distinto al blastema. Desafortunadamente, la fibrosis también ocurre en muchos órganos internos como los pulmones, el corazón o los riñones, producto de enfermedades, lesiones o intoxicación. La cicatrización, la inflamación y la fibrosis retrasan el proceso regenerativo y, dependiendo de la disponibilidad de células troncales, pueden impedirlo. La fibrosis ocasionada en su piel por un corte se transformará en una costra y será reemplazada por nuevas células de piel. La fibrosis producto de una lesión en la medula espinal o una infección grave en los riñones adultos impedirá cualquier intento de regeneración y el tejido de cicatrización nunca será reemplazado debido a la falta de células troncales.

La promesa de regeneración en humanos.

Aunque estos descubrimientos nos han permitido entender por qué la regeneración no ocurre en nosotros, también nos han ayudado a proponer posibles tratamientos. Recuerde que las salamandras, para regenerar una extremidad, requieren de células troncales listas y dispuestas para la acción. En los humanos, éstas células multipotentes existen, pero en cantidades muy limitadas y en el lugar equivocado. A estas células se las conoce como células troncales mesenquimales o MSCs y están alojadas en la médula ósea o en el cordón umbilical. Recuerde que para la regeneración algunas células diferenciadas pueden transformarse en células troncales. Shinya Yamanaka, ganador del premio Nobel de Medicina en el 2012, identificó un pequeño número de genes que, si son activados, pueden convertir ciertas células adultas en pluripotentes, muy similares a las células troncales embrionarias. A este tipo de células creadas en laboratorio se les conoce como células pluripotentes troncales inducidas o iPSC. Tanto las MSCs como las iPSCs son de alto interés terapéutico ya que pueden ser aisladas, cultivadas y diferenciadas en cualquier tipo de tejido. Incluso es posible hacer que estas células crezcan en cultivo y tomen la forma tridimensional que tiene un órgano para luego trasplantarlo. Al no provenir de embriones, el uso de MSCs o iPSCs es una gran alternativa a las células troncales embrionarias humanas, cuyo uso requiere de estrictas regulaciones bioéticas. Finalmente, una nueva generación de drogas podría estimular el proceso regenerativo de ciertos órganos al inhibir la fibrosis sin afectar el cierre de una herida. Todos estos tratamientos están en fase de experimentación clínica y aún no han sido aprobados para su uso en humanos; sin embargo, tienen un gran potencial para mejorar la calidad de vida de pacientes. El estudio de la capacidad regenerativa en otras especies también ha contribuido de cierta forma a entender nuestras limitaciones como humanos. Otra razón por la cual nuestras habilidades regenerativas son tan limitadas es la complejidad de los tejidos humanos. Piense en la cabeza de una planaria y en la suya y pregúntese qué es más fácil regenerar. Compare la impresionante complejidad del oído interno humano con el oído interno de un pez. Ahora pronuncie en voz alta todo lo que posiblemente hubiese tenido que sacrificar para disponer de una buena capacidad regenerativa. Tal vez nuestro cerebro, tan complejo y frágil, tiene en sus regiones más obscuras la cura para muchas enfermedades, pero también el ingenio para crear prótesis y piezas de tecnología que reemplazan órganos y extremidades. Recuérdelo, nuestro amable cerebro tiene la capacidad de reconfigurarse, adaptarse a la adversidad y también sentir empatía hacia las personas con discapacidades. Nuestros brazos, que no regeneran, siempre pueden ayudar.

Literatura consultada

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